Этапы канцерогенеза. Стадии канцерогенеза

Здоровое питание не панацея, а колбаса не однозначный вред.

Все канцерогены опасны и обязательно вызывают рак

В список канцерогенов входят тысячи веществ и явлений. Однако учёные до сих пор не могут точно сказать, что вот этот продукт или явление вызовет рак, а другой — нет. Чтобы в организме начало развиваться злокачественное новообразование, должно совпасть множество условий Known and Probable Human Carcinogens .

Некоторые канцерогены становятся опасны лишь при определённом виде контакта: к ним, например, недостаточно прикоснуться — их надо вдохнуть или проглотить. Также важны доза, время воздействия, генетика того, кто этому влиянию подвергается, и другие факторы, в которых учёные до конца не разобрались.

В результате складываются парадоксальные ситуации. Кто‑то обнаруживает у себя рак горла или лёгких через пару лет ежедневного курения. А другой дымит десятилетиями безо всяких злокачественных последствий.

Предсказать, какой из канцерогенов опасен в вашем случае, а на какой можно махнуть рукой, не получится. Слишком многое зависит от случайного стечения обстоятельств.

Единственное, что может сделать каждый из нас, — постараться свести влияние большинства канцерогенов на организм к минимуму. Впрочем, это тоже не гарантирует стопроцентной защиты от рака.

Стадии канцерогенеза

Page 3

Выявление этиологических канцерогенных факторов, изучение механизмов их реализации и разработка мер по предупреждению рака — одна из главных задач профилактической медицины.

Комитет экспертов ВОЗ (1979) дал следующее определение понятия «канцероген»: Канцерогеном… называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма его действия или степени специфичности ответа».

По данным МАИР, число агентов, в различной степени опасных для человека, не превышает 400. Канцерогенные агенты делят на три вида: химические, физические и биологические (рис. 5.1).

Читайте также:  Как спасти сухие и ломкие волосы самостоятельно?

По современным оценкам, около 80% всех случаев злокачественных опухолей у людей обусловлены химическими канцерогенами, 8—10% — физическими и до 10% — биологическими (инфекционными) агентами.

Рис. 5.1.Классификация канцерогенных агентов

5.1. Химические канцерогенные агенты

Химические канцерогены могут быть антропогенными (их появление в окружающей среде связано с деятельностью человека) и природными. Химический канцерогенез начал изучаться, когда английский врач U.

Нотт (1714-1788) описал рак кожи мошонки у трубочистов и доказал связь между компонентами сажи и раком. Позднее был описан «анилиновый рак» мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочного производства.

Решающую роль в признании химического канцерогенеза имело создание химической экспериментальной модели рака, когда многократные аппликации каменноугольной смолы на кожу уха кролика вызывали карциному.

Page 4

Стадии канцерогенеза

В зависимости от механизма канцерогенного действия химические канцерогены подразделяются на генотоксические и негенотоксические. Генотоксические канцерогены вызывают мутации при взаимодействии канцерогена или его метаболита с ДНК; негенотоксические — в результате вторичных влияний на ДНК, т.о. негеномных (эпигенетических) воздействий.

Генотоксические канцерогены делят на канцерогены прямого и непрямого действия. Соединения прямого действия не требуют преобразования для обретения канцерогенных свойств.

Большинство химических канцерогенов непрямые: вначале они подвергаются метаболизму (распаду), а затем образуются конечные канцерогенные вещества, повреждающие ДНК и вызывающие трансформацию клетки.

Механизм действия генотоксических канцерогенов

В результате метаболических превращений генотоксические канцерогены приобретают одно общее свойство — высокореактивную электро- фнльпость за счет наличия в своей структуре избыточного положительного заряда (электрофильной группы). Последняя взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) зонами, богатыми электронами, включая молекулы ДНК, РНК и белков с образованием стабильных аддуктов (добавочных продуктов) –

Рис. 5.2.Последовательность действия химических канцерогенов (Заридзе Д.Г., 2004)

канцероген-ДЫК и канцероген-белок. Последовательность стадий химического канцерогенеза приведена на рис. 5.2.

Механизмы действия негенотоксических канцерогенов

Пеге- нотоксические канцерогены способны самостоятельно индуцировать развитие опухолей при условии многократного или длительного воздействия путем промоции спонтанной инициации (наиболее распространенный механизм канцерогенеза среди негеиотоксиче- ских канцерогенов) и индукции длительной клеточной пролиферации (митогенный эффект), при которой многократно возрастает возможность мутаций с развитием опухоли. Прекращение воздействия ведет к остановке канцерогенеза.

Читайте также:  Возможные причины появления и способы лечения жировиков на лице

Page 5

Генотоксические канцерогены

Генотоксические агенты делят на канцерогены прямого действия и непрямые канцерогены или проканцерогены — вещества, не канцерогенные в исходной форме, но активирующиеся в клетке под действием соответствующих ферментов, соединения прямого действия не требуют химического преобразования для обретения канцерогенных свойств.

К агентам такого рода относятся производные N-нитрозоалкилмочевины, азотистый иприт, этиленамин и др. Некоторые из них являются доказанными канцерогенами человека. Для каждого класса прямых канцерогенов существуют свои пути метаболизма, конечные активные метаболиты и образуемые ими аддукты. Последние нередко используются как маркеры воздействия канцерогенов (в молекулярной эпидемиологии).

Большинство же химических канцерогенов непрямые, т.е. сами по себе они неактивны и для них не характерно прямое канцерогенное действие. Непрямые канцерогены вначале подвергаются в организме метаболизму (распаду), а некоторые их продукты — ферментативной (метаболической) активации с последующим образованием конечных канцерогенных веществ, повреждающими ДНК вторично и вызывающих трансформацию клетки.

К непрямым генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), нитрозосоединения, ароматические амино- и азосоединения, афлатоксины, стероиды и т.д.

Механизм действия генотоксических канцерогенов

Длительное время изучению свойств и действия химических канцерогенов мешала их необычная химическая пестрота, и только в последние годы удалось сформулировать гипотезу об общем механизме действия всех этих соединений.

Судьба химических канцерогенов в организме может быть различной: они превращаются либо в токсические, либо в биологически инертные, либо в канцерогенные метаболиты.

Очевидно, на риск возникновения злокачественных опухолей будет влиять индивидуальная способность организма метаболизировать, т.е. детоксицировать или активировать попадающие в организм канцерогенные вещества.

Детоксикация и метаболизм канцерогенов

Генотоксические канцерогены

Как правило, попавшие в организм любые химические канцерогены, как чужеродные вещества, разрушаются в метаболических реакциях специальными ферментными системами.

Эти системы эволюционировали в ходе исторического развития в направлении не только метаболизма эндогенных субстратов, но и нейтрализации чужеродных соединений (ксенобиотиков). Наиболее изученными, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются изоферменты семейства цитохрома Р450 (в настоящее время их известно более 400).

Большинство канцерогенов гидрофобны, поэтому способ их выведения из организма сводится в основном к повышению водорастворимости. При этом первым событием в цепи метаболических превращений является окисление исходной молекулы изоформами цитохрома Р450. Затем продукты окисления образуют парные соединения (с лутатионом, серной кислотой и др.).

Читайте также:  Невус у новорожденного ребенка (обширный, простой)

В результате они становятся гидрофильными и легко выводятся из клетки и организма. Вместе с тем, наряду с процессом детоксикации, ряд соединений, в частности непрямые канцерогены, в ходе этих реакций могут превращаться в канцерогенные вещества. Этот процесс носит название метаболической активации канцерогенов.

В результате метаболических превращений в организме все генотоксические канцерогены (и прямого, и конечные продукты непрямого действия) приобретают одно общее свойство — высокореактивную электрофильность за счет наличия в своей структуре избыточного положительного заряда — электрофильной группы. Последняя взаимодействует в клетке с отрицательно заряженными (нуклеофильными). т.е. богатыми электронами зонами, включая молекулы ДНК, РНК и белков.

Следовательно, критическим событием в химическом канцерогенезе является электрофипьная неферментная реакция в виде ковалентного связывания метаболитов химических соединений с отрицательно заряженными группами молекул ДНК и белков (в основном содержащими атомы N, S, О) и образования стабильных продуктов (добавочных продуктов) — канцероген-ДНК и канцероген-белок.

При репликации нуклеотид-аддукт может быть неправильно считан ДНК-полимеразой, что приводит к повреждению (мутации) ДНК. При этом клетка может погибнуть, или выправить образовавшийся дефект или сохранить нелегальную мутацию, инициирующую опухоль.

Таким образом, канцерогенный эффект генотоксических канцерогенов является результатом взаимодействия между продуктами их метаболизма и ДНК, ведущим к мутациям последней. Последовательность стадий химического канцерогенеза приведена на рисунке 4 2.

Рис. 4.2. Последовательность действия химических канцерогенов [Заридзе Д.Г., 2004].

Воздействие на организм

В окружающей среде, наряду с канцерогенными, существуют и другие токсичные вещества, которые выполняют роль своеобразных модификаторов того или иного канцерогена. Поэтому следует учитывать комплексность действия биологических, физических, химических факторов на организм человека в окружающей ее среде. А сегодня все убедительнее говорят и о необходимости учета факторов психологических. Благополучие и равновесие в организме зависит от состояния систем, которые призваны оберегать здоровье организма — иммунной, эндокринной, биохимической.

Медпаркер - медицинский портал